Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Tagungen

70 % der Patienten, die zuvor Ibrutinib erhalten hatten, und 62 % der Patienten, die vorab mit Idelalisib behandelt worden waren, sprachen auf Venetoclax an. Das ist der erste Nachweis eines ausgeprägten Ansprechens auf eine Medikation in dieser schwierigen Therapiesituation. M14-032 ist eine der beiden Phase-II-Studien zur CLL, die zur Zulassung von Venetoclax in der EU führten.

Die Prognose von Patienten, die nach einer Therapie mit den B-Zell-Rezeptor-Signalweg-Inhibitor (BCRi) Ibrutinib oder Idelalisib einen Progress zeigen, ist besonders ungünstig.(2,3) Nun zeigen die vorläufigen Daten der prospektiven Studie M14-032, dass die Monotherapie mit Venetoclax in dieser Therapiesituation eine wirksame und verträgliche Option darstellt. Die laufende internationale, multizentrische Phase‐II‐Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit R/R CLL nach der Behandlung mit Ibrutinib oder Idelalisib. In der nicht randomisierten Studie erhalten 120 Patienten, die mit einem der beiden BCR-Inhibitoren vorbehandelt sind, eine Monotherapie mit Venetoclax. Der BCL2-Inhibitor wurde dabei über fünf Wochen langsam aufdosiert, von initial 20 mg täglich bis auf 400 mg täglich.

In die beim ASH-Kongress präsentierte Zwischenauswertung gingen die Daten von 64 Patienten mit R/R CLL ein, die vor der Venetoclax-Behandlung eine Therapie mit Ibrutinib (n=43, Arm A) oder Idelalisib (n=21, Arm B) erhalten hatten. Primäre Endpunkte der Studie sind die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß dem internationalen Workshop zu CLL‐Kriterien (iwCLL)(4) und die Sicherheit der Behandlung. Die sekundären Endpunkte umfassen die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die minimale Resterkrankung (MRD). Die Wirksamkeit der Behandlung wird in dieser Studie sowohl vom Prüfer als auch von einem unabhängigen Untersuchungskomitee beurteilt. Jones fokussierte in seinem Vortrag auf die Zwischenergebnisse des Untersuchungskomitees.

Hohe Ansprechrate und lang anhaltende, tiefe Response
Die ORR bei R/R CLL-Patienten, die zuvor Ibrutinib erhalten hatten, betrug 70 %, darunter 2 % komplette und 67 % partielle Remissionen. 30 % der Patienten sprachen nicht auf die Behandlung an. Die Ergebnisse im Idelalisib-Arm waren ähnlich mit einer ORR von 62 % - in allen Fällen partielle Remissionen – bei 38 % Nicht-Respondern. Jones betonte, dass das Ansprechen auf den BCL-2-Inhibitor lang anhaltend war. „Die mediane Ansprechdauer, das mediane PFS und das mediane OS waren in der gesamten Patientenpopulation nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 11,8 Monaten noch nicht erreicht“, so der US-amerikanische Hämatologe. Das geschätzte 12-Monats-PFS für alle Patienten betrug 80 % (95 % KI: 67%-89%). Besonders bemerkenswert war, dass bei 14 von 31 (45 %) der untersuchten Patientenproben eine MRD-Negativität im peripheren Blut dokumentiert wurde. Dies gilt als Hinweis auf ein besonders tiefes Ansprechen auf Venetoclax.

Akzeptable Toxizität
Das Nebenwirkungsprofil des BCL-2-Inhibitors erwies sich als gut handhabbar, die Ergebnisse waren konsistent mit früheren Berichten. Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen aller Grade waren Neutropenie (58 %), Thrombozytopenie (44 %), Diarrhoe (42 %), Übelkeit (41 %), Anämie (36 %) und Fatigue (31 %). Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Neutropenie (45 %), Thrombozytopenie (28 %) und Anämie (22 %). Bei keinem Patienten wurde ein klinisches Tumorlysesyndrom dokumentiert. Die Zytopenie konnte durch Dosisanpassungen und/oder supportive Therapie erfolgreich gehandhabt werden. Die Sicherheit von Venetoclax wurde auch im Rahmen einer Analyse auf der Basis von gepoolten Daten aus mehreren Phase II- und I-Studien (296 Patienten mit vorbehandelter CLL) bestätigt.(5)

Jones‘ Resümee zur M14-032-Studie „Das ist die erste prospektive Studie, die hohe Ansprechraten und eine dauerhafte Response einschließlich MRD-Negativität bei Patienten mit CLL zeigt, die nach einer Behandlung mit Inhibitoren des BCR-Signalweges einen Progress erlitten haben.“

Über chronische lymphatische Leukämie (CLL) und 17p‐Deletion
CLL ist eine typischerweise langsam fortschreitende Krebserkrankung des Knochenmarks und Bluts, bei der die Lymphozyten kanzerös werden und unkontrolliert proliferieren.(6) In Deutschland macht die CLL jedes Jahr etwa 5.000 der neu diagnostizierten Leukämiefälle aus. Fünf bis acht Prozent der nicht vorbehandelten Patienten und 30 bis 50 Prozent mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung weisen eine 17p‐Deletion auf.(7,8,9) Dabei handelt es sich um eine genetische Veränderung, bei der Teile des Chromosoms 17 nicht mehr vorhanden sind.(4,10) Patienten mit dieser Mutation haben meist eine schlechte Prognose und eine Lebenserwartung von weniger als zwei bis drei Jahren.(8,10,11,12)

Über Venetoclax
Venetoclax ist ein oraler Inhibitor des B‐Zell‐Lymphom‐2‐Proteins (BCL‐2). Die Substanz wurde für die Behandlung verschiedener Krebserkrankungen entwickelt. Das BCL‐2‐Protein, das die Apoptose einiger Zelltypen (darunter auch Lymphozyten) verhindert, kann bei einigen Krebserkrankungen überexprimiert sein. Venetoclax inhibiert selektiv die Funktion von BCL‐2. Der Inhibitor wurde von AbbVie in Zusammenarbeit mit Genentech und Roche entwickelt. Venetoclax ist zugelassen als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p‑Deletion oder TP53‐Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B‑Zell‐Rezeptor‐Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten. Darüber kann Venetoclax in der Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne Vorliegen einer 17p‑Deletion oder TP53‐Mutation eingesetzt werden, bei denen sowohl unter einer Chemo‐Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B‑Zell‐Rezeptor‐Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.(13) Darüber hinaus werden derzeit Studien bei weiteren Tumorentitäten durchgeführt.

Über AbbVie in der Onkologie
Die Forschungstätigkeiten von AbbVie in der Onkologie konzentrieren sich auf die Erforschung und Entwicklung gezielter Therapien, die Prozessen entgegenwirken, die Krebszellen zum Überleben brauchen. Durch Investitionen in neue Technologien und Herangehensweisen setzt das Unternehmen in einigen der am schwierigsten zu behandelnden Krebsformen neue Maßstäbe, darunter z. B. das Multiple Myelom und die chronische lymphatische Leukämie. Die Pipeline im Bereich Onkologie umfasst eine Vielzahl neuer Moleküle, die in über 20 Krebsformen und Tumorarten im Rahmen klinischer Studien untersucht werden.

Über AbbVie
AbbVie (NYSE:ABBV) ist ein globales, forschendes BioPharma‐Unternehmen. Mission von AbbVie ist es, mit seiner Expertise, seinem einzigartigen Innovationsansatz und seinen engagierten Mitarbeitern neuartige Therapien für einige der komplexesten und schwerwiegendsten Krankheiten der Welt zu entwickeln und bereitzustellen. Zusammen mit seiner hundertprozentigen Tochtergesellschaft Pharmacyclics beschäftigt AbbVie weltweit mehr als 28.000 Mitarbeiter und vertreibt Medikamente in mehr als 170 Ländern. In Deutschland ist AbbVie an seinem Hauptsitz in Wiesbaden und seinem Forschungs‐ und Produktionsstandort in Ludwigshafen vertreten. Insgesamt beschäftigt AbbVie Deutschland rund 2.600 Mitarbeiter. Weitere Informationen zum Unternehmen finden Sie unter www.abbvie.com und www.abbvie.de. Folgen Sie @abbVie_de auf Twitter oder besuchen Sie unsere Facebook‐Seite.

Kontakt
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E‐Mail: maren.nienstedt@abbvie.com

Literatur:
1. Jones J et al. Venetoclax monotherapy for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who relapsed after or were refractory to ibrutinib or idelalisib. ASH 2016; oral presentation, Oral Session 642
2. Jain P et al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib. Blood. 2015;125:2062-2067.
3. Mato AR et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience Blood. 2016;128:2199-2205
4. Hallek M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: 5446‐5456 Blood 2008; 11: 5446-5456.
5. Seymour JF et al. Safety Profile of Venetoclax Monotherapy in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. ASH 2016; Abstract #4395
6. RKI, RKI, Krebs in Deutschland 2011/2012, 10. Ausgabe 2015 http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2015/krebs_in_deutschland_2015.pdf?__blob=publicationFile. Zugriff 5. Dezember 2016.
7. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2013;88(9):803‐816.
8. Stilgenbauer S. et al. Understanding and managing ultra high‐risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;1:481‐488.
9. Stilgenbauer S et al. Subcutaneous Alemtuzumab in Fludarabine‐Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia; J Clin Oncol.2009 Aug 20;27(24):3994‐4001.
10. Böttcher S et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression‐free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012; 30(9):980‐988.
11. Stilgenbauer S. et al. Prognostic markers and standard management of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015:368‐377.
12. Clinicaltrials.gov. NCT01889186: A study of the efficacy of ABT‐199 in subjects with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia with the 17p deletion. Letzter Zugriff August 2016.
13. Fachinformation Venclyxto®, Stand: Dezember 2016