Wissenschaftliche Publikationen, Forschungs- / Wissenstransfer

Darmstadt, Deutschland, 9. Februar 2017 – Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, hat heute die Publikation der Ergebnisse einer Post-hoc Analyse der Phase-III-CLARITY-Studie im Multiple Sclerosis Journal bekannt gegeben. Die Analyse zeigte, dass Cladribin-Tabletten bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) die jährliche Rate des Gehirnschwunds (Hirnatrophie) im Vergleich zu Placebo verringerten (1).

Außerdem ergab die Analyse, dass Patienten mit niedrigeren Hirnatrophieraten die höchste Wahrscheinlichkeit aufwiesen, auch noch nach zwei Jahren von einem Fortschreiten der Behinderung frei zu sein(1). Dies unterstützt bereits vorliegende Erkenntnisse, dass bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) ein erhöhter Gehirnschwund im Laufe der Zeit mit schlechteren klinischen Ergebnissen assoziiert ist, etwa einer erhöhten Behinderungsprogression und kognitiven Veränderungen (2).

„Aus den vorhandenen Beweisen ergibt sich, dass Hirnatrophie im Allgemeinen im Verlauf der MS zunimmt und mit der Behinderungsprogression assoziiert ist. Die Analyse ist wichtig, weil sie den Zusammenhang zwischen der gezeigten verringerten Hirnatrophie und der verringerten Behinderungsprogression in der CLARITY Studie bestätigt“, sagte Nicola De Stefano, Hauptautor der Publikation und außerordentlicher Professor für Neurologie in der Abteilung für Medizin, Chirurgie und Neurowissenschaften an der Universität Siena.

Die CLARITY-Studie war eine zweijährige (96-wöchige), randomisierte, Placebo kontrollierte Phase-III-Doppelblindstudie der Cladribin-Tabletten mit 1.326 RRMS- Patienten. Die CLARITY-Studie erreichte primäre Endpunkte (Schubrate nach 96 Wochen) und wichtige sekundäre Endpunkte (Anteil der schubfreien Patienten und Zeit bis zur nachhaltigen Behinderungsprogression). Diese Ergebnisse und Sicherheitsergebnisse wurden im The New England Journal of Medicine veröffentlicht (3).

Die Hirnatrophieanalyse bewertete die Wirksamkeit der Cladribin-Tabletten auf den Verlust an Hirnvolumen über zwei Jahre bei RMS und den Zusammenhang zwischen Gehirnschwund und bestätigter Behinderungsprogression bei 1.025 (77,3 %) Patienten der CLARITY Studie. Der durchschnittliche Prozentsatz des jährlichen Gehirnschwundes war signifikant verringert bei Patienten, die mit Cladribin- Tabletten mit 3,5 mg/kg (-0,56 % ± 0,68, p = 0,010, n = 336) und 5,25 mg/kg (-0,57 % ± 0,72, p = 0,019, n = 351) behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (-0,70 % ± 0,79, n = 338). Das Risiko der Behinderungsprogression war auch signifikant niedriger bei Patienten, die mit Cladribin-Tabletten mit 3,5 mg/kg (HR 0,63, 95 % CI 0,438, 0,894; p = 0,010) und 5,25 mg/kg (HR 0,58, 95 % CI 0,406, 0,833; p = 0,003) behandelt wurden, als bei Patienten, die Placebo erhielten. Nach der Anpassung nach Behandlungsgruppen zeigte der prozentuale Gehirnschwund pro Jahr eine signifikante Korrelation mit der kumulativen Wahrscheinlichkeit der Behinderungsprogression in der gesamten Studienpopulation (HR 0,67, 95 % CI 0,571, 0,787; p < 0,0001); (1).

„Diese Ergebnisse untermauern und verdeutlichen die konsistente, positive Wirkung von Cladribin-Tabletten im Hinblick auf die Verbesserung klinisch relevanter Ergebnisse, etwa wie die Verringerung der Schubrate und der Behinderung. Dies bestätigt unseren Beschluss, dieses Prüfpräperat für RRMS-Patienten zugänglich zu machen“ sagte Steven Hildemann, Global Chief Medical Officer und Leiter von Global Medical Affairs and Safety, Merck.“

Design der CLARITY-Studie

Die CLARITY-Studie war eine zweijährige (96-wöchige), randomisierte, Placebo kontrollierte internationale Doppelblindstudie. Sie randomisierte 1.326 Patienten mit schubförmig remittierender MS gemäß den überarbeiteten McDonald-Kriterien. Die Studienteilnehmer wurden zufällig einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen (im Verhältnis 1:1:1), die entweder zwei unterschiedliche Dosierungen von Cladribin-Tabletten oder entsprechende Placebo-Tabletten erhielten.

Primärer Endpunkt der CLARITY-Studie war die Schubrate nach 96 Wochen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten MRT-Endpunkte, der Anteil schubfreier Teilnehmer und die Behinderungsprogression nach 96 Wochen.

Bei mit Cladribin-Tabletten behandelten Patienten war eine Lymphopenie das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis. Das Auftreten von Infektionen belief sich auf 48,3 % mit Cladribin-Tabletten und 42,5 % mit Placebo, wovon 99,1 % und 99,0 % als leicht bis mäßig bewertet wurden (4).

Über Cladribin-Tabletten
Cladribin-Tabletten sind ein Prüfpräparat zur oralen Kurzzeittherapie, das selektiv und periodisch auf Lymphozyten abzielt, die als wesentlicher Bestandteil des Krankheitsgeschehens der MS gelten. Cladribin-Tabletten werden derzeit klinisch untersucht und sind noch nicht zur Behandlung in den USA, Kanada und Europa zugelassen. Im Juli 2016 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) den Zulassungsantrag für Cladribin-Tabletten zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose zur Prüfung angenommen.

Das klinische Entwicklungsprogramm für Cladribin-Tabletten beinhaltet:

-CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY)-Studie mit Anschlussstudie: zweijährige, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cladribin-Tabletten als Monotherapie bei Patienten mit RRMS sowie zweijährige Anschlussstudie zur Erhebung von Daten über die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit einer längerfristigen, bis zu vierjährigen Gabe von Cladribin-Tabletten (5).

-ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS)-Studie: zweijährige, placebokontrollierte Phase-III- Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cladribin-Tabletten als Monotherapie bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung von MS (Patienten, bei denen ein erstes klinisches Ereignis auf MS hinweist); (6).

-ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Interferon beta-1a in Patients With Active Relapsing Disease)-Studie: placebokontrollierte Phase-II-Studie primär zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Cladribin-Tabletten als Zusatztherapie für Patienten mit schubförmig verlaufenden Formen der MS, bei denen während der etablierten Behandlung mit Interferon beta ein aktiver Schub stattgefunden hat.

-PREMIERE (Prospective Observational Long-term Safety Registry of Multiple Sclerosis Patients Who Have Participated in Cladribine Clinical Studies)-Studie: Longterm-Follow-up- Zwischendaten aus dem prospektiven Register, PREMIERE, zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cladribin-Tabletten. Das Follow-up wird insgesamt über 10.000 Patientenexpositionsjahre erfassen und bei einigen Patienten beim Abschluss einen Zeitraum von über acht Jahren abdecken (7).

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1) De Stefano N et al. Reduced brain atrophy rates are associated with lower risk of disability progression in patients with relapsing multiple sclerosis treated with Cladribine Tablets. Multiple Sclerosis Journal. 2017; 10.1177/1352458517690269 Verfügbar auf: http://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1352458517690269 abgerufen am 2. Februar 2017

2) De Stefano N et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs 2014; 28(2):147-56

3) Gavin Giovannoni, M.B., B.Ch., Ph.D., Giancarlo Comi, M.D., Stuart Cook, M.D., et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:416-426.

4) Cook et al. Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study. Multiple Sclerosis Journal 0(00) 1–16 ! DOI: 10.1177/1352458510391344

5) Clinicaltrials.gov. A Safety and Efficacy Study of Oral Cladribine in Subjects With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis (RRMS) (CLARITY). Verfügbar auf https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00213135 abgerufen am 2. Februar 2017

6) Clinicaltrials.gov. Oral Cladribine in Early Multiple Sclerosis (MS) (ORACLE MS). Verfügbar auf https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00725985 abgerufen am 2. Februar 2017

7) Clinicaltrials.gov. Current and Emerging Therapies for the Treatment of Multiple Sclerosis: Focus on Cladribine. Journal of Central Nervous System Disease. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3619698/ abgerufen am 2. Februar 2017

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Über Multiple Sklerose
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste, nicht-traumatische, zu Beeinträchtigungen führende neurologische Erkrankung bei jungen Erwachsenen. Schätzungen zufolge sind weltweit etwa 2,3 Millionen Menschen an MS erkrankt. Die Symptome können unterschiedlich sein, wobei vor allem Sehstörungen, Taubheit oder Kribbeln in den Gliedmaßen sowie körperliche Schwächung und Koordinationsstörungen auftreten. Am weitesten verbreitet ist die schubförmig verlaufende MS. Zwar gibt es bereits viele Behandlungsmöglichkeiten, benötigt wird jedoch eine wirksame Therapie ohne die Risiken einer kontinuierlichen Immunsuppression, die außerdem die Notwendigkeit häufiger Therapiewechsel reduziert.

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Über Merck
Merck ist ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen in den Bereichen Healthcare, Life Science und Performance Materials. Rund 50.000 Mitarbeiter arbeiten daran, Technologien weiterzuentwickeln, die das Leben bereichern – von biopharmazeutischen Therapien zur Behandlung von Krebs oder Multipler Sklerose über wegweisende Systeme für die wissenschaftliche Forschung und Produktion bis hin zu Flüssigkristallen für Smartphones oder LCD-Fernseher. 2015 erwirtschaftete Merck in 66 Ländern einen Umsatz von 12,85 Milliarden Euro. Gegründet 1668 ist Merck das älteste pharmazeutisch-chemische Unternehmen der Welt. Die Gründerfamilie ist bis heute Mehrheitseigentümerin des börsennotierten Konzerns. Merck mit Sitz in Darmstadt besitzt die globalen Rechte am Namen und der Marke Merck. Einzige Ausnahmen sind die USA und Kanada, wo das Unternehmen als EMD Serono, MilliporeSigma und EMD Performance Materials auftritt.

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