Hemmung eines zellulären Enzyms kann virale Infektionen bekämpfen

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Die Hemmung eines bestimmten zellulären Signalwegs kann bei der Bekämpfung von Viren wie Influenza A helfen | Copyright: Kateryna Kon/Shutterstock | Download

Das Influenza-A-Virus befällt weltweit Millionen von Menschen und kann schwerwiegende Komplikationen wie bakterielle Lungenentzündungen, Ohrinfektionen und die Verschlimmerung von Langzeiterkrankungen nach sich ziehen.

Sobald das Grippevirus in eine Körperzelle eindringt, muss es sein genetisches Material, das in einer Proteinhülle (dem so genannten Kapsid) verpackt ist, freisetzen. Dazu entführt das Virus einen Teil der molekularen Maschinerie der Zelle: An das Virus sind lose Ketten eines Proteins namens Ubiquitin angehängt, das mit einem zellulären Enzym namens HDAC6 interagiert; gleichzeitig bindet HDAC6 an Komponenten des Zellskeletts und an Motorproteine, wodurch das Kapsid in Stücke zerteilt wird, damit es von der Abfallentsorgungsmaschinerie der Zelle abgebaut werden kann. Durch das Aufbrechen des Kapsids wird das genetische Material des Virus in der Zelle freigesetzt, was die virale Infektion erleichtert.

Um zu testen, ob eine Störung der Interaktion von HDAC6 mit Ubiquitin die Grippeinfektion verhindern könnte, untersuchten Longlong Wang und seine Kollegen in der Matthias-Forschungsgruppe am FMI DARPins, eine Klasse von synthetischen Proteinen, die an eine Vielzahl von Zielen binden können. Die Forschenden fanden ein DARPin, das sich an HDAC6 binden und dessen Bindung an Ubiquitin verhindern konnte, und zwar sowohl in Reagenzgläsern als auch in Zellen, die in einer Petrischale gezüchtet wurden. Zellen, die dieses DARPin exprimieren, zeigten eine geringere Infektionsrate nicht nur mit dem Influenza-A-Virus, sondern auch mit dem Zika-Virus. Das Zika-Virus, das durch Mückenstiche übertragen wird, verursacht eine Krankheit, die bei schwangeren Frauen zu Totgeburten oder Geburtsfehlern wie einem unterdurchschnittlich grossen Kopf und Gehirn führen kann.

Die Ergebnisse, die am 26. April in Cell Reports veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass die Bindung von HDAC6 an Ubiquitin ein attraktives Ziel für die Entdeckung von Arzneimitteln ist, und dass die Verhinderung dieser Bindung zur Bekämpfung von Infektionen mit Viren wie Influenza A und Zika beitragen könnte.

Viren akkumulieren schnell Mutationen, die zu einer Resistenz gegen antivirale Medikamente führen können, sagt der Hauptautor der Studie Patrick Matthias. Aus diesem Grund, so fügt er hinzu, sind Wissenschaftler daran interessiert, zelluläre Signalwege wie den, den sein Team ins Visier genommen hat, gezielt anzugehen. «Wir haben nur sehr wenige Medikamente gegen Viren, so dass es in der Zukunft noch Raum für Fortschritte gibt.»

Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
Patrick Matthias (patrick.matthias@fmi.ch)

Originalpublikation:
Wang L, Aguiar Moreira E, Kempf G, Miyake Y, Oliveira Esteves BI, Fahmi A, Schaefer JV, Dreier B, Yamauchi Y, Alves MP, Plückthun A, Matthias P. Disrupting the HDAC6-ubiquitin interaction impairs infection by influenza and Zika virus and cellular stress pathways. Cell Rep 39, 4: 110736 (2022)