Vor einer Renaissance der Metallkomplexe in der Krebsmedizin – ein Life Sciences Bridge Award geht an Johannes Karges
Metallkomplexe wie Cisplatin haben in der Chemotherapie von Tumoren Tradition. Sie vergiften aber auch gesunde Zellen und erzeugen dadurch starke Nebenwirkungen. Verglichen mit modernen Krebstherapien erscheinen sie veraltet. Die Forschung von Dr. Johannes Karges (31) entkräftet diesen Eindruck. Sie zeigt unter anderem, wie sich eine Vorstufe von Cisplatin zielgenau nur im Tumorgewebe anreichern und dort anschließend mit Ultraschallwellen aktivieren lässt. Präklinisch hat dieses Verfahren die avisierten Tumore vernichtet. Um ihm den Weg zu einer unbefristeten Professur zu ebnen, zeichnet ihn die Aventis Foundation mit einem Life Sciences Bridge Award aus, der ihm heute Abend verliehen wird.
Platin-Komplexe wie Cisplatin zählen seit fast einem halben Jahrhundert zu dem am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamenten. Noch heute werden sie weltweit in mehr als der Hälfte aller Chemotherapien verabreicht. Sie sind gegen viele verschiedene Krebsarten wirksam. Weil sie auch die Teilung gesunder Zellen hemmen, sind sie aber mit quälenden Nebenwirkungen verbunden. Verglichen mit modernen zielgerichteten Krebstherapien, die in spezifische Signalwege der Tumorentstehung eingreifen oder die Kräfte des patienteneigenen Immunsystems entfesseln, erscheinen traditionelle Metallkomplexe manchen Medizinern deshalb als Mittel von gestern.
Aus diesem Grund wird seit langem versucht, Metallkomplexe als inaktive Vorstufen (Prodrugs) zu verabreichen, die erst im Tumor und nur dort aktiviert werden. Als Aktivatoren solcher Vorstufen hatte man gehofft, natürliche Reduktionsmittel verwenden zu können, die in der Krebszelle vorkommen. Allerdings stellte sich heraus, dass diese Reduktionsmittel in geringer Konzentration auch in gesunden Zellen vorhanden sind, so dass es dort weiterhin zu Nebenwirkungen kam.
Johannes Karges hat mit seiner Forschungsgruppe eine Lösung für dieses Problem gefunden. Er hat ein Verfahren entwickelt, dass es erlaubt, die Aktivierung einer ungiftigen Vorstufe von Cis-Platin räumlich und zeitlich präzise zu steuern. So kann das Chemotherapeutikum seine Wirkung ausschließlich im Tumor entfalten. Die räumliche Präzision erreicht Karges, indem er den noch ungiftigen Metallkomplex in Nanopartikeln verkapselt, die sich nur im Tumorgewebe anreichern. Die zeitliche Präzision erreicht er, indem er die im Tumor angereicherte Prodrug durch Bestrahlung mit Licht- oder Ultraschallwellen in ihre aktive Form umwandelt. In präklinischen Versuchen mit krebskranken Mäusen bewies Karges, wie effektiv diese Kontrolle der Cisplatin-Aktivierung ist. Die Tumore der Tiere verschwanden.
In einem jüngst begonnenen Forschungsprojekt will Karges nun versuchen, Krebszellen mit Hilfe von Metallkomplexen in den immunogenen Zelltod zu treiben. Bei dieser Todesart macht die sterbende Zelle über bestimmte Oberflächenmuster das Immunsystem auf sich aufmerksam, das daraufhin alle Zellen angreift, die ein ähnliches Problem haben. Sie wird häufig dadurch ausgelöst, dass im endoplasmatischen Retikulum (ER) einer Zelle zu viele reaktive Sauerstoffmoleküle gebildet werden. Deshalb schicken Karges und seine Forschungsgruppe an der Bochumer Ruhr-Universität nun Metallkomplexe, die die Bildung von Sauerstoffradikalen katalysieren, mit chemischen Adressetiketten direkt ins ER, in der Hoffnung, dort einen immunogenen Zelltod auszulösen, der nicht nur lokal, sondern systemisch auf alle im Körper vorhandenen Krebszellen wirkt. „Die Entwicklung von Verbindungen, die den immunogenen Zelltod auslösen, ist ein neuer Therapieansatz zur Behandlung von Tumormetastasen“, sagt Karges. „Ob dieser Ansatz irgendwann zum Ziel führt, lässt sich noch nicht sagen.“
„Johannes Karges hat der Krebstherapie neue Perspektiven eröffnet. Sein Ansatz, dafür transdisziplinär die Grenzen von Chemie, Physik und Medizin zu überschreiten, ist vorbildlich“, sagt Prof. Dr. Werner Müller-Esterl, Vorsitzender der Jury des Life Sciences Bridge Award. „Wir möchten ihm mit diesem Preis über die Brücke zu einer unbefristeten Professur helfen.“
Der Life Sciences Bridge Award ist einer der höchstdotierten Nachwuchspreise Deutschlands. Er wird jährlich an bis zu drei Preisträger:innen vergeben, die an deutschen Universitäten forschen. Sie erhalten jeweils 100.000 Euro. Zehn Prozent davon dürfen sie für persönliche Zwecke nutzen, der Rest ist der Finanzierung ihrer Forschung vorbehalten.
Die Aventis Foundation ist eine unabhängige, gemeinnützige Stiftung mit Sitz in Frankfurt am Main. Sie dient der Förderung von Kunst und Kultur sowie von Wissenschaft, Forschung und Lehre.
Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
Dr. Johannes Karges
Fakultät für Chemie und Biochemie
Ruhr-Universität Bochum
Universitätsstraße 150
44801 Bochum
Tel.: 0234 3224187
www.kargesgroup.ruhr-uni-bochum.de
Originalpublikation:
G. Liang, T. Sadhukhan, S. Banerjee, D. Tang, H. Zhang, M. Cui, N. Montesdeoca, J.Karges, H. Xiao, Reduction of Platinum(IV) Prodrug Hemoglobin Nanoparticles with Deeply Penetrating Ultrasound Radiation for Tumor-Targeted Therapeutically Enhanced Anticancer Therapy, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301074.
D. Wei, Y. Huang, B. Wang, L. Ma, J. Karges, H. Xiao, Photo-Reduction with NIR Light of Nucleus Targeting Pt(IV) Nanoparticles for Combined Tumor-Targeted Chemotherapy and Photodynamic Immunotherapy, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201486.
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