Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen

ZED1227 ist ein neuartiger Wirkstoff zur Zöliakie-Behandlung, der in Mainz maßgeblich mitentwickelt wurde und der in einer klinischen Wirksamkeitsstudie bereits sehr vielversprechende Ergebnisse lieferte. Die Ergebnisse der Studie unter der Leitung von Forschenden der Universität Tampere (Finnland) wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Immunology“ veröffentlicht.

Die Autoimmunkrankheit Zöliakie wird durch den Verzehr des Klebereiweißes Gluten verursacht, das in verschiedenen Getreiden wie Weizen, Roggen, Gerste und Dinkel enthalten ist. Bei Menschen mit Zöliakie löst bereits die Aufnahme kleinster Mengen glutenhaltiger Nahrungsmittel eine fehlgeleitete Immunreaktion aus, die zu einer Entzündung und Schädigung der Dünndarmschleimhaut führt. In Deutschland ist etwa ein Prozent der Bevölkerung von Zöliakie betroffen. Als eine der Hauptursachen für die Erkrankung gilt eine genetische Veranlagung. So sind nahezu alle Betroffenen Träger mindestens eines der sogenannten Humanen Leukozyten-Antigene (HLA) DQ2 oder DQ8. Die individuelle Erbanlage kann dabei sowohl das Risiko als auch den Schweregrad der Zöliakie beeinflussen. Betroffene mit einer höheren Gendosis, insbesondere mit zwei identischen Kopien von HLA-DQ2, weisen in vielen Fällen eine stärkere Immunreaktion auf Gluten und schwerere Zöliakiesymptome auf.

Die auch als Glutenunverträglichkeit bezeichnete chronische Krankheit kann sich durch Verdauungsbeschwerden wie Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Blähungen zeigen. Darüber hinaus können auch vielfältige Symptome außerhalb des Darms auftreten. Dazu gehören beispielsweise Autoimmunkrankheiten der Schilddrüse oder Typ-1-Diabetes, Hautveränderungen, Müdigkeit sowie Muskel- und Gelenkschmerzen.

Mit der Entzündung der Dünndarmschleimhaut bilden sich die Ausstülpungen der Dünndarmschleimhaut, die sogenannten Zotten, zurück. Dadurch verkleinert sich die Oberfläche der Darmschleimhaut. In der Folge können die Betroffenen weniger Nährstoffe aus der Nahrung aufnehmen. Unbehandelt kann die Zöliakie zu schwerwiegenden Komplikationen wie Blutarmut, Knochenschwund, Wachstumsverzögerungen, Unfruchtbarkeit bis hin zu Dünndarmtumoren führen.

Die bisher einzige wirksame verfügbare Behandlungsmöglichkeit ist eine streng glutenfreie Diät (GFD). Allerdings ist diese für die Betroffenen sehr belastend und schwer einzuhalten. Häufig kommt es auch zu einer minimalen versehentlichen Glutenaufnahme, was bei fast der Hälfte der behandelten Patient:innen trotz GFD zu anhaltenden Symptomen führt.

Ein Mainzer Forschungsteam unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan, Direktor des Instituts für Translationale Immunologie der Universitätsmedizin Mainz, hat in Zusammenarbeit mit den Unternehmen Zedira GmbH (Darmstadt) und Dr. Falk Pharma GmbH (Freiburg) ein neuartiges Medikament zur Behandlung der Glutenunverträglichkeit entwickelt: den Transglutaminase-Hemmer ZED1227. Der Wirkstoff basiert auf früheren Erkenntnissen von Professor Schuppan zu den krankheitsspezifischen Mechanismen bei Zöliakie. Eine wesentliche Rolle spielte dabei die Entdeckung des körpereigenen Enzyms Transglutaminase 2 (TG2), das im gesamten Darm vorkommt. Die Forschungsgruppe um Professor Schuppan fand heraus, dass TG2 von der Dünndarmschleimhaut aufgenommene Glutenbruchstücke enzymatisch so verändert (deamidiert), dass sie besser an die HLA-Moleküle DQ2 oder DQ8 der Zöliakiebetroffenen binden und damit eine stark erhöhte Immunreaktion im Darm auslösen. Die Wirksamkeit von ZED1227 beruht auf seiner Fähigkeit, die überschießende Aktivität des Enzyms TG2 in der Dünndarmschleimhaut zu hemmen und so die entzündliche Immunantwort zu verhindern. In einer klinischen Phase 2a-Studie mit 160 Patient:innen zeigte ZED1227 eine starke schützende Wirkung auf die Dünndarmschleimhaut (Schuppan et al, New England Journal of Medicine, 2021). Dadurch konnten die Gluten-bedingte Entzündung, die Erkrankungssymptome sowie die Lebensqualität der Zöliakiebetroffenen verbessert werden.

„Unsere klinische Studie hat gezeigt, dass den Zöliakiepatient:innen mit dem Transglutaminase-Hemmer ZED1227 zukünftig erstmals unterstützend zur glutenfreien Diät eine wirksame medikamentöse Therapieoption zur Verfügung stehen könnte, die ihnen zusätzlich einen erheblichen Zugewinn an Sicherheit und Lebensqualität ermöglicht. Das Ziel der aktuell in Nature Immunology publizierten Untersuchung war es, die immunologischen Mechanismen, die der Wirksamkeit von ZED1227 zugrunde liegen, weiter zu entschlüsseln“, erläutert Professor Schuppan, der die Ambulanz für Zöliakie, Dünndarmerkrankungen und Autoimmunität der Universitätsmedizin Mainz leitet.

Im Rahmen der Studie wurden Gewebeproben (Biopsien) aus dem Dünndarm von insgesamt 58 Zöliakiepatient:innen analysiert. Die Biopsien wurden nach einer langfristigen glutenfreien Diät und erneut nach einem sechswöchigen Zeitraum entnommen, in dem die Patient:innen täglich 3 Gramm Gluten sowie zusätzlich entweder 100 mg des Wirkstoffs ZED1227 (34 Studienteilnehmende) oder ein Placebo (24 Studienteilnehmende) erhielten. Um die Genaktivität im Dünndarm zu untersuchen, extrahierten die Wissenschaftler:innen aus den Gewebeproben Ribonukleinsäure (RNA) und analysierten sie mit Hilfe einer neuartigen Sequenzierungstechnologie. Die RNA spielt eine zentrale Rolle bei der Übertragung genetischer Informationen.

Die Messung der Genaktivität zeigte, dass die Gabe von ZED1227 die glutenbedingte Entzündung, dominiert vom entzündlichen Botenstoff Interferon-gamma, vollständig normalisiert und damit die Schädigung der Dünndarmschleimhaut wirksam verhindert. Zudem kehrte bei den Studienteilnehmenden, die das Medikament erhielten, auch die Aktivität der für die Aufnahme von Vitaminen und Spurenelementen verantwortlichen Gene auf das Niveau vor dem sechswöchigen Zeitraum mit Glutenbelastung zurück. Eine weitere wichtige Erkenntnis der Analyse: Die Wirksamkeit von ZED1227 wurde wesentlich von der individuellen HLA-DQ2/8-Gendosis der Patient:innen beeinflusst.

Professor Schuppan betont: „Mit der aktuellen Untersuchung konnten wir nun auch auf immunologischer Ebene belegen, dass die Hemmung der TG2 eine wirksame Option zur Behandlung der Zöliakie darstellt. Unsere Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass die Betroffenen von einem personalisierten therapeutischen Ansatz auf Grundlage einer Bestimmung ihrer individuellen Zöliakie-assoziierten Erbanlage profitieren könnten.“

Die Entwicklung des Zöliakie-Medikaments ZED1227 wurde im Rahmen des Spitzenclusters für Individualisierte Immunintervention (Ci3) vom Bundesministerium für Bildung und Forschung als Leuchtturmprojekt gefördert. Unter der Leitung von Professor Schuppan wurde kürzlich eine Phase 2b-Studie mit dem TG2-Hemmstoff abgeschlossen, an der 130 klinische Zentren weltweit beteiligt waren. Derzeit leitet er zudem eine Phase 2b-Studie zu ZED1227 mit 70 Studienzentren. Der Start einer weltweiten Phase 3-Studie ist für 2025 geplant.

Originalpublikation:
Valeriia Dotsenko, Bernhard Tewes, Martin Hils, Ralf Pasternack, Jorma Isola, Juha Taavela, Alina Popp, Jani Sarin, Heini Huhtala, Pauliina Hiltunen, Timo Zimmermann, Ralf Mohrbacher, Roland Greinwald, Knut E A Lundin, Detlef Schuppan, Markku Mäki, Keijo Viiri; CEC-3 Investigators. Transcriptomic analysis of intestine following administration of a transglutaminase 2 inhibitor to prevent gluten-induced intestinal damage in celiac disease. Nat Immunol. 2024 Jun 24. Online ahead of print.

DOI: 10.1038/s41590-024-01867-0

Kontakt:
Univ.-Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan, Direktor des Instituts für Translationale Immunologie, Universitätsmedizin Mainz, Telefon: 06131 17-7356, E-Mail: detlef.schuppan@unimedizin-mainz.de

Pressekontakt:
Veronika Wagner M. A., Unternehmenskommunikation, Universitätsmedizin Mainz,
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Originalpublikation:
Valeriia Dotsenko, Bernhard Tewes, Martin Hils, Ralf Pasternack, Jorma Isola, Juha Taavela, Alina Popp, Jani Sarin, Heini Huhtala, Pauliina Hiltunen, Timo Zimmermann, Ralf Mohrbacher, Roland Greinwald, Knut E A Lundin, Detlef Schuppan, Markku Mäki, Keijo Viiri; CEC-3 Investigators. Transcriptomic analysis of intestine following administration of a transglutaminase 2 inhibitor to prevent gluten-induced intestinal damage in celiac disease. Nat Immunol. 2024 Jun 24. Online ahead of print.
https://doi.org/10.1038/s41590-024-01867-0