Aufräumhilfe für Zellen: Beschleunigter Proteinabbau als Mittel gegen Krebs?

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Co-Erstauthorin Natalie Scholes und Co-Studienleiter Georg Winter | Quelle: Barbara Bachmann | Copyright: Barbara Bachmann / CeMM | Download

Die meisten in der modernen Medizin verwendeten Medikamente wirken als Inhibitoren, sie blockieren das aktive Zentrum eines Proteins oder verhindern dessen Interaktion mit anderen Molekülen. Das Protein selbst bleibt dabei jedoch in der Zelle erhalten, was verschiedene Nachteile mit sich bringen kann: Selbst inhibiert wirken manche Proteine als Signalgeber, mutierte Proteine können sich der Inhibierung entziehen, Inhibitoren müssen kontinuierlich in hoher Konzentration vorhanden sein und für viele Proteine sind schlicht keine Inhibitoren vorhanden.

Der noch relativ junge Forschungsansatz der „Targeted Protein Degradation“ (TPD) geht daher einen Schritt weiter: Krankmachende Proteine werden nicht nur gehemmt, sondern vollständig entfernt. Möglich machen das die sogenannten E3-Ligasen – Effektoren, die über die Proteine der Zelle wachen und alle Fehlerhaften in die zelluläre „Müllabfuhr“ schicken. Dazu werden sie mit einem Ubiquitin-Molekül versehen, das den Weg ins Proteasom – der Recyclingzentrale der Zelle – weist, wo sie in ihre Einzelteile zerlegt werden.

TPD-Ansätze bestehen meist darin, kleine Moleküle so zu konstruieren, dass sie das krankmachende Protein und die E3-Ligase physisch miteinander verbinden und dadurch den Abbau im Proteasom erzwingen. Über 30 Substanzen, die genau diese Wirkung haben, befinden sich derzeit in klinischen Studien.

Gleichzeitig hemmen und zerstören

Die nun entdeckten Moleküle – sogenannte iDegs – erweitern diesen Ansatz um ein neues Prinzip. Anstatt künstliche Brücken zu bauen, verstärken sie einen bereits vorhandenen Mechanismus. Die Forschenden konnten zeigen, dass iDegs an das immunmodulierende Enzym IDO1 binden und es damit für seine natürliche E3-Ligase KLHDC3 besonders angreifbar machen. Die Moleküle eröffnen also keinen völlig neuen Abbauweg, sondern verstärken einen bestehenden recycling-Schalter der Zelle. IDO1 wird durch die Wirkung der iDegs zugleich gehemmt und deutlich effizienter zerstört.

„iDegs zeigen ein völlig neues Prinzip für die Wirkstoffentwicklung“, erklärt Natalie Scholes, Senior Postdoc am CeMM und Co-Erstautorin der Studie. „Sie belegen, dass kleine Moleküle den natürlichen Proteinabbau einer Zelle verstärken können, anstatt ihn künstlich umzuleiten. Das ist wissenschaftlich elegant, weil es mit der Logik der Zelle arbeitet – und therapeutisch vielversprechend, weil Hemmung und Eliminierung in einem einzigen Schritt kombiniert werden.“

Krebs ohne Schutzschild

Das Enzym IDO1 (Indolamin-2,3-Dioxygenase 1) wandelt die Aminosäure Tryptophan in Kynurenin um, welches die Immunabwehr dämpft. Tumoren wie auch Viren nutzen diesen Stoffwechselweg als Schutzschild gegen das Immunsystem. In klinischen Studien hat man daher IDO1-Inhibitoren auf ihre Wirkung gegen Krebs und Viren untersucht, doch diese haben bisher enttäuscht – vermutlich auch deshalb, weil das Enzym neben seiner enzymatischen Funktion weitere Signale im Immunsystem steuert, die durch bloße Hemmung nicht unterdrückt werden.

iDegs könnten hier den entscheidenden Unterschied machen: Sie blockieren IDO1 nicht nur, sondern sorgen gleichzeitig dafür, dass es vollständig aus der Zelle verschwindet. Damit wird sowohl die Kynurenin-Produktion verringert als auch die zusätzliche immunsuppressive Wirkung des Enzyms beseitigt.

Die iDegs sind Abkömmlinge des Naturstoffs Myrtanol. In biochemischen und strukturbiologischen Experimenten konnten die Forschenden zeigen, dass iDegs das Häm-Molekül aus dem Enzym verdrängen und IDO1 so in eine Form bringen, die besonders leicht abgebaut wird. KLHDC3, das den normalen Grundumsatz von IDO1 kontrolliert, markiert das Enzym daraufhin deutlich effizienter. Für die Krebsimmuntherapie bedeutet das: Einer der zentralen Schutzmechanismen von Tumoren lässt sich gezielt ausschalten.

Doch der Ansatz ist nicht auf IDO1 beschränkt, betont Georg Winter, Direktor des AITHYRA-Instituts für Biomedizinische KI, Adjunct Principal Investigator am CeMM und Co-Studienleiter: „Mit iDegs betreten wir Neuland. Viele Proteine wechseln zwischen stabilen und instabilen Zuständen und verfügen wahrscheinlich über bislang unterschätzte Abbauwege. Wenn wir lernen, diese gezielt zu verstärken, eröffnen sich völlig neue Möglichkeiten, auch solche Proteine therapeutisch anzugehen, die bisher als Ziele nicht in Frage kamen.“

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Die Studie „Identification of a Monovalent Pseudo-Natural Product Degrader Class Supercharging Degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3“ erschien in der Zeitschrift Nature Chemistry am 7. Januar 2026. DOI: 10.1038/s41557-025-02021-5
Autor:innen: : Elisabeth Hennes*, Belén Lucas*, Natalie S. Scholes*, Xiu-Fen Cheng*, Daniel C. Scott, Matthias Bischoff, Katharina Reich, Raphael Gasper, María Lucas, Teng Teng Xu, Lisa-Marie Pulvermacher, Lara Dötsch, Hana Imrichova, Alexandra Brause, Kesava Reddy Naredla, Sonja Sievers, Kamal Kumar, Petra Janning, Malte Gersch, Peter J. Murray, Brenda A. Schulman, Georg E. Winter#, Slava Ziegler, Herbert Waldmann# (*geteilte Erstautorenschaft / #geteilte Studienleitung)

Förderung: Diese Studie wurde von der Max-Planck-Gesellschaft, der Europäischen Union, dem Dachverband der forschenden pharmazeutischen Industrie in Europa. (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, EFPIA), dem Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen, der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, dem Europäischen Forschungsrat sowie dem Wissenschaftsfonds FWF gefördert

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Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin unter wissenschaftlicher Leitung von Giulio Superti-Furga. Das CeMM orientiert sich an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise, um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze für eine Präzisionsmedizin zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen, Stoffwechsel- und Immunstörungen, sowie seltene Erkrankungen und Altern. Das Forschungsgebäude des Institutes befindet sich am Campus der Medizinischen Universität und des Allgemeinen Krankenhauses Wien.
www.cemm.at

Das AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence wurde im September 2024 gegründet. Es vereint die Kräfte aus Wissenschaft, Industrie und Start-up-Kultur und bringt Expert:innen aus den Bereichen Künstliche Intelligenz und Lebenswissenschaften zusammen. Im Endausbau soll AITHYRA 10 bis 14 Forschungsgruppen auf Junior- und Senior-Level sowie zahlreiche internationale Kooperationspartner umfassen. Geplant sind außerdem eine umfassende computergestützte und experimentelle Infrastruktur sowie ein hochmodernes, KI-gesteuertes Robotiklabor. Mit einer großzügigen Förderung der Boehringer Ingelheim Stiftung wird AITHYRA von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) in Wien beherbergt.
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Originalpublikation:
https://doi.org/10.1038/s41557-025-02021-5