Studie an lebenden Zellen enthüllt neue Erkenntnisse über Membranrezeptoren
Forschende des Sonderforschungsbereichs (SFB) 1423 haben erstmals direkt in lebenden Zellen das Zusammenspiel eines wichtigen Membranrezeptors, der unter anderem die Herzfunktion mitsteuert, mit seinen Signalpartnern untersucht. Je nach Wirkstoff nimmt dieser Rezeptor unterschiedliche Formen an und arbeitet unterschiedlich schnell. Das beeinflusst, welche Signale in der Zelle weitergegeben werden.
Die in dieser Studie angewandte neuartige Biosensoren-Technologie funktioniert auch bei anderen sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die wichtige „Signalempfänger“ in unseren Zellen sind und für medizinische Zwecke eine große Bedeutung haben. Mit diesen neuen Erkenntnissen, die gerade im renommierten Fachjournal „Nature“ veröffentlicht wurden, eröffnen sich nach Einschätzung der Studienleiter Prof. Dr. Irene Coin und Prof. Dr. Andreas Bock neue Möglichkeiten, gezielt Medikamente zu entwickeln, die nur gewünschte Signale auslösen.
„Wir erwarten, dass ähnliche Aktivierungsprozesse auch bei vielen anderen Rezeptoren vorkommen. Unsere Biosensoren könnten dabei helfen, Wirkstoffe zu finden, die genau auf bestimmte Signalwege in der Zelle wirken oder bestimmte G-Proteine bevorzugt aktivieren“, erklärt Professorin Coin vom Institut für Biochemie der Universität Leipzig. Lange Zeit dachte man, dass Rezeptoren wie einfache Ein- und Aus-Schalter in den Zellen funktionieren. Experimente im Labor haben jedoch gezeigt, dass diese Rezeptoren nicht nur einen einzigen Zustand haben, sondern zwischen mehreren Ruhe- und Aktiv-Formen wechseln können. Diese Erkenntnisse stammen aus Untersuchungen an isolierten Rezeptoren in künstlichen Zellhüllen. Dort konnten sehr kleine Messhilfen eingesetzt werden, die den Rezeptor kaum verändern.
Bewegungen von Rezeptor-Teilen in Echtzeit beobachten
In lebenden Zellen ist das jedoch schwieriger. Hier verwendet man meist leuchtende Proteine, die deutlich größer sind und deshalb feine Formänderungen des Rezeptors nicht gut erfassen können. Deshalb war bisher nicht klar, ob diese Rezeptoren auch in echten, lebenden Zellen mehrere verschiedene aktive Zustände annehmen können. „Wir haben eine neue Art von Biosensoren entwickelt, bei der winzige leuchtende Moleküle direkt an den Rezeptoren in lebenden Zellen angebracht werden“, sagt Coin. Sie ist eine der Pionier:innen darin, spezielle, künstliche Bausteine – sogenannte unnatürliche Aminosäuren – direkt in Proteine einzubauen.
Mit dieser Methode, der Genetic Code Expansion, konnten die Forschenden ausgewählte Stellen des M2-Rezeptors gezielt verändern und eine künstliche Aminosäure namens TCOK einfügen. An diese TCOK-Stellen haben sie dann mithilfe einer chemischen Reaktion die leuchtenden Moleküle angehängt. So entstanden Sensoren, deren Licht sich verändert, sobald der Rezeptor aktiv wird, und die es den Wissenschaftler:innen ermöglichen, die Bewegungen bestimmter Teile des Rezeptors in Echtzeit zu beobachten. Sie haben auch eine Reihe bewährter Methoden eingesetzt, um sicherzustellen, dass die Sensoren funktionieren und die Wirkung der verschiedenen Wirkstoffe korrekt gemessen wird.
Großer Erfolg für Sonderforschungsbereich 1423
„Diese Publikation ist ein großer Erfolg eines Projekts des Sonderforschungsbereichs 'SFB1423 Structural Dynamics of GPCR Activation and Signaling', der an unserer Universität angesiedelt ist, und spiegelt die Exzellenz seiner Forschung wider“, betont die Biochemikerin. Der SFB ist an der Fakultät für Lebenswissenschaften der Universität Leipzig verortet. Das Projekt wurde von Prof. Dr. Irene Coin und Prof. Dr. Andreas Bock konzipiert und geleitet. Es entstand aus einer engen Kooperation zwischen den beiden Arbeitsgruppen.
Leipzig hat traditionell eine starke Forschungslinie, die sich auf die Klärung der Frage konzentriert, wie Moleküle und Zellen in unserem Körper miteinander kommunizieren. Diese Kommunikation basiert weitgehend auf Membranrezeptoren, also Proteinen, die in die Zelloberfläche eingebettet sind und Signale, die von außen kommen, ins Zellinnere vermitteln. Die größte Klasse dieser Rezeptoren sind die GPC-Rezeptoren. Etwa ein Drittel der auf dem Markt befindlichen Medikamente wirkt auf solche Rezeptoren. Um effizientere Wirkstoffe mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln, ist es essenziell zu verstehen, wie diese Rezeptoren aktiviert werden und wie die Signalweiterleitung stattfindet. Dabei spielen zwei Faktoren eine Rolle: zum einen, wie sich die verschiedenen Teile des Rezeptors bewegen, wenn ein Wirkstoff an den Rezeptor bindet. Zum anderen ist der zeitliche Ablauf dieser Bewegungen wichtig.
„Wir haben bereits Biosensoren für weitere GPCRs in unseren Laboren etabliert und verfolgen zusätzliche Fragestellungen. Gleichzeitig arbeiten wir daran, die Technik methodisch an ihre Grenzen zu führen. Ohne Zweifel wird dieses Projekt in die dritte Förderphase des SFB1423 eingeschlossen“, sagt Prof. Dr. Irene Coin.
Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
Prof. Dr. Irene Coin
Institut für Biochemie
Telefon: +49 341 97-36996
irene.coin@uni-leipzig.de
Originalpublikation:
Originaltitel der Veröffentlichung in „Nature“:
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09963-3
Ligand-specific activation trajectories dictate GPCR signalling in cells, DOI: 10.1038/s41586-025-09963-3
Weitere Informationen:
https://research.uni-leipzig.de/sfb1423/
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