Wie fehlerhafte mRNA zerstört wird
Forschende der Uni Köln und des Max-Planck-Instituts für Biochemie zeigen, dass das gezielte Zusammenspiel zweier Proteine dafür sorgt, dass ein wichtiger Kontrollmechanismus bei der Entstehung von Proteinen präzise funktioniert / Veröffentlichung in Nature Communications
Der sogenannte Nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) ist einer der wichtigsten Prozesse in unseren Zellen, damit keine fehlerhaften oder unvollständigen Proteine entstehen. Wissenschaftler*innen haben nun einen zentralen Mechanismus dieses Kontrollsystems identifiziert. Der erste Schritt zur Proteinherstellung ist die Kopie des Bauplans aus der DNA, die mRNA. NMD überprüft mRNA auf Fehler und entfernt fehlerhafte Abschriften gezielt. Die wichtigsten Faktoren des NMD sind bereits seit Längerem bekannt, darunter die Proteine SMG5 und SMG6. Unklar blieb bislang, wie die entscheidende Spaltung der fehlerhaften mRNA aktiviert wird. Ein Forschungsteam der Universität zu Köln um Prof. Dr. Niels Gehring vom Institut für Genetik zeigt nun gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Elena Conti vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried, dass SMG5 und SMG6 direkt miteinander interagieren und dabei gemeinsam eine Endonuklease - eine molekulare „Schere“ - bilden, die RNA gezielt durchtrennt. Die Studie wurde unter dem Titel „Composite SMG5-SMG6 PIN domain formation is essential for NMD“ in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
Für sich genommen ist SMG6 nur schwach aktiv, SMG5 allein besitzt keine Schneideaktivität. Erst das Zusammenspiel beider Proteine erzeugt ein vollständig aktives Enzym. „Wir kannten die einzelnen Puzzleteile dieses Mechanismus bereits seit etwa 20 Jahren, aber wir wussten nicht, wie sie zusammengehören“, erklärt Gehring. „Durch die enge Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Biochemie ist es gelungen, das Gesamtbild zu verstehen.“ „Es ist erstaunlich, dass zwei für sich genommen eher wenig effiziente Proteine gemeinsam eine derart starke Aktivitätssteigerung entwickeln können“, sagt Sophie Theunissen, eine der Erstautorinnen der Studie. „Durch ihre Kombination entsteht eine regelrecht hyperaktive Nuklease.“
Die Ergebnisse liefern nicht nur eine strukturelle Erklärung für frühere Beobachtungen, sondern verdeutlichen auch, wie präzise der NMD-Prozess reguliert werden muss. „Die Aktivität des NMD muss räumlich und zeitlich extrem präzise gesteuert werden“, betont Volker Böhm, einer der Autoren. „Wäre die Endonuklease dauerhaft voll aktiv, könnte es zu erheblichen Kollateralschäden an eigentlich normalen mRNAs kommen. Die komplexe Aktivierung durch zwei separate Proteine könnte genau dieser Sicherheitsmechanismus sein.“
Die Arbeiten wurden im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Sonderforschungsbereichs SFB 1678 „Systemische Konsequenzen von Fidelitätsänderungen der mRNA- und Proteinbiosynthese“ durchgeführt. Mit der nun veröffentlichten Studie leistet das Kölner Team einen grundlegenden Beitrag zum Verständnis der molekularen Qualitätskontrolle in menschlichen Zellen. Da Veränderungen im NMD-System mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, schafft die Arbeit wichtige Grundlagen für künftige biomedizinische Forschung.
Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
Professor Dr. Niels Gehring
Institut für Genetik
+49 221 470 3873
ngehring@uni-koeln.de
Originalpublikation:
https://www.nature.com/articles/s41467-026-69819-w
Weitere Informationen:
https://www.uni-koeln.de/math-nat-fak/genetik/groups/Gehring/
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