Die blinden Flecken im Transkriptom entdecken – Ein Life Sciences Bridge Award geht an Jonathan Bohlen

Hinweis zur Verwendung von Bildmaterial: Die Verwendung des Bildmaterials zur Pressemitteilung ist bei Nennung der Quelle vergütungsfrei gestattet. Das Bildmaterial darf nur in Zusammenhang mit dem Inhalt dieser Pressemitteilung verwendet werden. Falls Sie das Bild in höherer Auflösung benötigen oder Rückfragen zur Weiterverwendung haben, wenden Sie sich bitte direkt an die Pressestelle, die es veröffentlicht hat.

Dr. rer. nat. Jonathan Bohlen (Ludwig Maximilians-Universität München) wird von der Aventis Foundation mit einem Life Sciences Bridge Award ausgezeichnet. | Quelle: Uwe Dettmar | Copyright: Aventis Foundation | Download

Das Transkriptom umfasst alle RNAs, die als Transkripte ihrer DNA im Plasma einer Zelle unterwegs sind. Die Transkriptomik analysiert dessen Zusammensetzung. Mit ihr können heute alle RNAs einer einzelnen Zelle sequenziert und dadurch Aufschlüsse über deren Genaktivität gewonnen werden. So eröffnet sie immer tiefere Einblicke in molekularbiologische Vorgänge. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung hat insbesondere die Immunologie vorangebracht, die das hochdynamische Zusammenspiel ganz unterschiedlicher Zellen zu erklären sucht. Die messenger-RNAs des Transkriptoms transportieren allerdings nur Anweisungen für die Ribosomen. Ob diese Anweisungen dort auch befolgt werden, entzieht sich dem Blick der Transkriptomik.

An diesen blinden Flecken setzt Jonathan Bohlen an, indem er Innenansichten aus den Montagehallen der Ribosomen liefert. Die Translation der m-RNA-Anweisungen in Proteine vollzieht sich dort in der Zusammenarbeit einer kleinen und einer großen Untereinheit. In der kleinen werden – nachdem ein Startsignal erkannt worden ist – die Anweisungen einer m-RNA Codon für Codon gescannt, in der großen die entsprechenden Aminosäuren eine nach der anderen zu einer Peptidkette verknüpft. Dieser Vorgang endet, sobald ein Stopp-Codon auftaucht. Das soeben synthetisierte Protein löst sich vom Ribosom, dessen Untereinheiten daraufhin auseinanderfallen und erst wieder zusammenfinden, wenn die Produktion des nächsten Proteins ansteht. Bei allen vier Schritten der Proteinproduktion – der Initiation, der Elongation, der Termination und der Re-Initiation – ist das Ribosom auf die Hilfe einer Reihe von Translationsfaktoren angewiesen.

Im Rahmen seiner Doktorarbeit am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg ist es Jonathan Bohlen gelungen, die kleine Untereinheit menschlicher Ribosome erstmals beim Scannen zu beobachten. Sein Hauptaugenmerk richtete er auf die Rolle der Translationsfaktoren MCTS-1 und DENR bei der Initiation und der Re-Initiation. Oft müssen diese beiden Schritte während der Produktion eines Proteins zweimal bewältigt werden. Denn auf fast der Hälfte aller m-RNAs des Menschen ist der Ablesestrecke für ein Protein eine kurze Kontrollstrecke vorgeschaltet. Sie fungiert wie ein Regelschieber, der zu hastiges Translatieren verhindern soll. Erst wenn sie diese Strecke abgelesen haben und re-initiiert worden sind, können Ribosomen mit der Translation des eigentlichen Proteins beginnen. Dafür ist, so entdeckte Bohlen, die Anwesenheit von MCTS-1 und DENR erforderlich.

Als Postdoktorand in der Gruppe von Jean-Laurent Casanova, Pionier der Humangenetik von Infektionskrankheiten, übertrug Bohlen diese Entdeckung in Paris auf die Erklärung einer Ursache für die seltene Erbkrankheit Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSDM). Das ist eine lebensgefährliche Anfälligkeit für eigentlich harmlose Mycobacterien. Casanova hatte in den 1990er Jahren begonnen, eine Kohorte mit davon betroffenen Patienten aufzubauen. Dadurch hatte er entdeckt, dass das Zytokin Interferon gamma die wichtigste natürliche Waffe zur Ausschaltung von Mycobakterien ist – ein Botenstoff, den MSDM-Patienten aus verschiedenen Gründen nicht ausreichend produzieren. Einen dieser Gründe fand Bohlen bei fünf Jungen aus China, Finnland, Saudi-Arabien und dem Iran: Allen fehlte das Gen für MCTS-1. Die Ribosomen bestimmter T-Zellen können deshalb die Kinase JAK 2 nicht produzieren. Deren Fehlen unterbricht den Signalweg, der die Ausschüttung von Interferon gamma triggert. Das Erstaunliche daran: Die m-RNA von JAK 2 ist in den T-Zellen dieser Patienten vorhanden. Transkriptomik hätte die Ursache ihres Leidens also nicht aufklären können.

„Wenn selektive Translation eine modulierbare regulatorische Achse von Immunzellen ist, dann kann diese Achse zum Angriffspunkt neuer Arzneimittel werden“, sagt Jonathan Bohlen, der seit 2024 eine Forschungsgruppe am Genzentrum und an der Haunerschen Kinderklinik der Münchener Ludwig-Maximilians-Universität führt. Die „Landschaft“ zu kartografieren, durch die sich diese Achse erstreckt, und die Koordinaten dieser Karte therapeutisch nutzbar zu machen, ist sein Ziel. „Mit seiner erfolgreichen Arbeit im Grenzgebiet zwischen Molekularbiologie und Humangenetik von Immunkrankheiten verknüpft Jonathan Bohlen zwei hochaktuelle Forschungsfelder miteinander“, sagt Prof. Werner Müller-Esterl, Vorsitzender der Jury des Life Sciences Bridge Award. „Wir möchten ihm mit diesem Preis über die Brücke zu einer unbefristeten Professur helfen“.

Der Life Sciences Bridge Award ist einer der höchstdotierten Nachwuchspreise Deutschlands. Er wird jährlich an drei Nachwuchsforschende vergeben, die an deutschen Universitäten forschen. Sie erhalten jeweils 100.000 Euro. Zehn Prozent davon dürfen sie für persönliche Zwecke nutzen, der Rest ist der Finanzierung ihrer Forschung vorbehalten.

Die Aventis Foundation ist eine unabhängige, gemeinnützige Stiftung mit Sitz in Frankfurt am Main. Sie dient der Förderung von Kunst und Kultur sowie von Wissenschaft, Forschung und Lehre.

Wissenschaftlicher Ansprechpartner:
Dr. Jonathan Bohlen
Ludwig-Maximilians-Universität München
Genzentrum
Feodor-Lynen-Straße
81377 München
089-218071055
j.bohlen@lmu.de

Originalpublikation:
Bohlen J et al. Selective 40S footprinting reveals cap-tethered ribosome scanning in human cells. Molecular Cell; 79, 561-574. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.005

Bohlen J et al. (2023). Human MCTS1-dependent translation of JAK2 is essential for IFN-g immunity to Mycobacteria. Cell; 186, 5114-5134 https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.024

Weitere Informationen:
https://www.aventis-foundation.org/wissenschaft/life-sciences-bridge-award/